卡铂(Carboplatin)


国立新庄高级中学陈伟民退休教师

卡铂的结构如图1,此化合物是用来治疗某些癌症(主要是卵巢癌、肺癌、头部及颈部的癌症)的化疗药剂。在1980年后段开始引用以来,由于与顺铂比较起来,副作用较少,因此被广泛用于治疗。顺铂与卡铂均属于含铂抗癌药物,会和DNA交互作用,干扰DNA的修复。

卡铂(Carboplatin)

图1 卡铂

化学药理

就结构而论,卡铂与顺铂(Cisplatin)不同之处,在于它用一个作为双牙基的二羧配位基取代了两个氯离子配位基,但是两个胺基在卡铂与顺铂上同为顺式。在实验中,发现顺铂与卡铂都会水合而释出活性Pt2+,但两者速率相差很多。使用与顺铂相同剂量时,卡铂展现了较低的活性,与DNA之结合也较慢。卡铂和顺铂不同,它可能有不同的反应机制。某些研究结果显示,顺铂和卡铂在呈现细胞毒性时,对MCF-7细胞株(一种乳癌细胞)造成不同的形态改变。在细胞萃取液中,含有天然亲核剂,可以活化卡铂,但却抑制顺铂与DNA的结合。由于卡铂活性较小,限制了蛋白质-卡铂的排出。卡铂的排出率较小,表示留在体内的较多,因此它的效果较为持久(卡铂的留滞半生期为30小时,而顺铂的留滞半生期为1.5-3.6小时)。

副作用

相对于顺铂,卡铂的最大优点是副作用较小,尤其是降低了肾毒性。引发的噁心及呕吐较轻微,且易于控制。

卡铂最主要的缺点是会抑制骨髓製造血球细胞与血小板的功能,可能会下降到只有原来的10%。血液中的血球细胞与血小板的数量在首次治疗后的21-28天达最低点,然后会逐渐回稳,通常会恢复到原来的水準。白血球降低(嗜中性白血球减少症)可能会造成併发症,有时可用filgrastim(一种蛋白质製剂,白血球生成素)治疗。嗜中性白血球减少症引发的併发症最可能因感染而变严重,这种情形必须重新住院,并以抗生素治疗。

卡铂的药效不如顺铂,可能只有1/8到1/45的疗效,视癌症的种类而异。如果要得到与顺铂一样的疗效,卡铂的剂量往往要用到四倍。卡铂的性质较为稳定,一旦採用摄取方式,进入人体之后,其滞留半生期比顺铂长,但其安定性也造成卡铂直接穿过人体,在尿里中仍有90%的卡铂。

若先将卡铂与氯化钠(NaCl)水溶液混合浸泡,可提高卡铂的药效。在24小时之后,用薄层层析术(TLC)分析此溶液,可以分离出溶液中的顺铂、卡铂及数种含铂副产物。数项研究显示,如果浸泡的食盐水之容积莫耳浓度增加,其中的大肠桿菌存活率会急剧下降。这些大肠桿菌的硷性磷酸酶之数量也减少,这种酶是一种可以指示细胞大小的蛋白质。这样的结果显示,如果用这些浸泡卡铂的溶液处理细胞,这些细胞将会萎缩,终至死亡,顺铂也有同样的机制。

参考资料:

1. http://en.wikipedia.org/wiki/Carboplatin

2. Hongo Atsushi H., Shuji S.,Kosuke A., Takafum K.,(August 1994). “A comparison of in vitro platinum-DNA adduct formation between carboplatin and cisplatin”. International Journal of Biochemistry 26(8):1009-1016

3. Natarajan G., Malathi R., Holler E.,( November 1999). “Increased DNA-binding activity of cis-1,1-cyclobutanedicarboxylatodiammineplatinum(II) (carboplatin) in the presence of nucleophiles and human breast cancer MCF-7 cell cytoplasmic extracts: activation theory revisite”. Biochemical Pharmacology 58(10):1625-1629

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